Ревматоидный артрит (РА) — аутоиммунное болезнь неведомой этиологии, характеризующееся непреклонно прогрессирующим деструктивным поражением суставов и широким диапазоном внесуставных (системных) проявлений.

По данным Глобальной организации здравоохранения РА уже издавна перевоплотился из мед в социально-экономическую делему XXI века. Основанием для подобного вывода послужили последующие факты.

РА — обширно распространенное болезнь — им мучается более 1% населения Земли. Через 12-15 лет от начала заболевания приблизительно 70% пациентов теряют трудоспособность, а третья часть становится полными инвалидами. При всем этом 75% нездоровых становятся инвалидами в до пенсионном возрасте — дамы до 44 лет, а мужчины до 49 лет. Актуальный прогноз пациентов с РА настолько же неблагоприятен, как и при онкологических заболеваниях (лимфогранулематоз IV стадии), инсулин-зависимом сладком диабете, инсульте и трехсосудистом поражении коронарных артерий. Средняя длительность жизни нездоровых РА на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней, а 5-летняя выживаемость при системных вариантах этого заболевания не превосходит 50%.

Полностью доказанным считается и другой неутешительный факт — при РА отмечено 2-х кратное повышение смертности от инфаркта миокарда и инфаркта по сопоставлению с общей популяцией, и поболее того характеристики сердечно-сосудистой летальности нездоровых РА оказались выше, чем в таковой традиционной группе риска, как нездоровые сладким диабетом. Броско, что повышение риска смертности от сердечно-сосудистых болезней выслеживается уже в дебюте РА, ассоциируется с тяжестью суставного синдрома и серопозитивностью по ревматоидному фактору, а не с традиционными (гипертония, курение, гиперлипидемия, диабет и др.) факторами риска развития атеросклероза.

Экономический вред, причиняемый РА, сравним с затратами на исцеление ишемической заболевания сердца (включая операции АКШ) и опухолевых болезней. Так по данным, Государственного института здоровья США в 1995 году на болезнь суставов в этой стране потрачено 82,4 миллиардов. баксов. В Западной Европе цена 1-го хворого РА приравнивается 15 000 евро/год.

Так как этиология РА неведома — это делает неосуществимым проведение действенной этиотропной терапии, нацеленной, в эталоне, на исцеление от мучения. Скопленные познания о механизмах развития воспаления и аутоиммунитета послужили основанием для разработки концепции ранешней (не позже 3-х месяцев от дебюта артрита) и брутальной «патогенетической (базовой) терапии» — исцеление цитостатическими продуктами (метотрексат, лефлюнамид, циклофосфан), пришедшими в ревматологию, в главном, из онкологии со всеми их явными достижениями и более очевидными недочетами.

За последние 10 лет современная ревматология сделала большой рывок в разработке и внедрении в клиническую практику новейших базовых противоревматических препаратов, что привело к существенному улучшению свойства жизни, отдаленного прогноза, а, как следует, — повышению выживаемости пациентов. С 1985 года и по сей день «золотым» эталоном исцеления ревматоидного артрита (РА) остается метотрексат (МТ). Бесспорными плюсами данного продукта, пришедшего в ревматологическую практику из онкологии, являются высочайшая эффективность (до 65%) и относительно отменная переносимость практически у всех пациентов. Предстоящий прогресс в разработке новых высокоэффективных базовых препаратов привел к созданию лефлуномида (Арава, Aventis) — первого продукта, специально предназначенного для исцеления ревматоидного артрита.

В отличие от МТ, в большей степени влияющего на пуриновый метаболизм, основное действие лефлуномида связано с угнетением синтеза пиримидинов. Напомним, что по хим структуре лефлуномид представляет собой низкомолекулярное синтетическое производное изоксазола, терапевтическая активность которого связана с образующимся в желудочно-кишечном тракте и плазме активным метаболитом — малононитриламидом («терифлуномид», А77-1726), составляющего более 95% продукта в кровяном русле. Метаболит А77-1726 подавляет синтез пиримидина de novo, ингибируя фермент дегидрофолатдегидрогеназу, нужную для синтеза уридинмонофосфата, что приводит к изменению целого ряда иммуновоспалительных каскадов: торможению пролиферации активированных Т-лимфоцитов в G1 фазе клеточного цикла; блокированию стимулирующего деяния провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-10, TNF-α, IFN-γ); уменьшению Т-зависимого синтеза антител В-лимфоцитами; увеличению продукции TGF-β, блокирующего пролиферацию Т/В-лимфоцитов и ряду других эффектов. В отличие от метотрексата, А77-1726 не оказывает влияние на механизмы фагоцитоза человека, не подавляет синтез интерлейкина-6 (что проявляется только умеренным понижением уровней СОЭ и С-реактивного белка на фоне терапии), не понижает продукцию интерлейкина-4 либо рецепторов интерлейкина-2. Таким макаром, многоплановость фармакологической активности продукта, наличие иммуномодулирующих устройств, вместе с отсутствием прямого цитотоксического деяния, не позволяют отнести его к традиционным цитостатикам.

Эффективность и безопасность лефлуномида в популяции пациентов с ревматоидным и псориатическим артритом подтверждена в процессе целого ряда многоцентровых контролируемых исследовательских работ. Более большое многоцентровое рандомизированное плацебо-контроллируемое исследование (РКИ), сравнившее эффективность метотрексата (7,5-15 мг/нед.) и лефлуномида (100 мг/день в течение первых 3-х дней, потом раз в день по 20 мг/день), проведено в США (контролируемое Food and Drug Administration, FDA), в 1999 году и включало в себя 482 пациента (Protocol US301). Анализ эффективности терапии, проведенный к концу 52-й недели приема препаратов, показал, что при сопоставимой частоте отмен из-за ненужных реакций (22% в группе лефлуномида, и у 10,4% получавших МТ), эффективность лефлуномида по последней мере не уступает МТ (достоверный ответ по аспектам ACR20 отмечался у 52% пациентов, принимавших лефлуномид и 46% в группе метотрексата). Оценка рентгенологического прогрессирования деструкции суставов также не выявила статистически важного различия меж МТ и лефлуномидом. Следует особо выделить отсутствие важного гепатотоксического воздействия лефлуномида, о чем свидетельствуют результаты анализа государственных баз данных США (FDA) и государств западной Европы (EMEA), специально посвященному данному вопросу. Результаты исследовательских работ, изучавших эффективность комбинированной терапии лефлуномида с МТ обосновали отсутствие достоверного нарастания частоты побочных эффектов. Все же, данные литературы [1-4] и свой клинический опыт наблюдения свидетельствуют о необходимости более кропотливого мониторирования вероятного развития ненужных реакций у таких пациентов. Беря во внимание множественность и уникальность устройств деяния лефлуномида, обосновывающих теоретическую возможность усиления антипролиферативного и антивосполительного эффекта продукта при использовании его в купе с блокаторами TNF-α, представляют особенный энтузиазм сообщения об эффективности схожей композиции, не уступающей в эффективности композиции с метотрексатом. Преимущественное воздействие лефлуномида на Т-клетки позволяет представить потенциальную эффективность сочетанного использования с моноклональными антителами к CD20 (ритуксимаб), что, но, просит проведения соответственных дополнительных исследовательских работ.

Таким макаром, в текущее время не вызывает колебаний тот факт, что лефлуномид, соответственный всем интернациональным аспектам базового противоревматического продукта, вместе с метотрексатом занял достойное место в лечении нездоровых с активным ревматоидным артритом и псориатической артропатией.

Перечень использованной литературы (основной):

1. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatology Guidelines: Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002, 46:328-346.
2. Scott DL, Symmons DP, Coulton BL, Popert AJ: Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet 1987, 1:1108-1111.
3. Pinkus T, Callahan LF: Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously — predictive markers, socioeconomic status and comorbidity. J Rheumatol 1986, 13:841-845.
4. Yelin E, Wanke LA: An assessment of the annual and long-term direct costs of rheumatoid arthritis: the impact of poor function and functional decline. Arthritis Rheum 1999, 42:1209-1218.
5. Strand V, Cohen S, Schiff M et al.: Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Arch. Intern. Med. 1999; 159: 2542-50.
6. Cohen S, Cannon Gw, Schiff M et al.: Two-year, blinded, randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1984-1992.
7. Sharp Jt, Strand V, Leung H, Hurley F, Loew-Friedrich I: Treatment with leflunomide shows radiographic progression of rheumatoid arthritis. Results from three randomized controlled trials of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. ArthritisRheum. 1999; 43: 1345-51.
8. Reece Rj, Kraan Mc, Radjenovic A et al.: Comparative assessment of leflunomide иand methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, multicenter trial. Lancet 1999; 353: 259-66.
9. Ta KT, Cartwright V, Michaud K, Woolfe F. Safety data comparing combination therapy of leflunomide plus methotrexat to keflunomide alone; a five-year prospective study. The 69th Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2004; 388
10. Chung C, Mallon C, Spady B, Russel AS, Maksymowych WP. Survival analysis of treatment with leflunomide, combination leflunomide/methotrexate, and infliximab for rheumatoid arthritis. 68th Annual Meeting of the American College of Rheumatology. 2003; 793
11. Scarpa R, Manguso F, Orient A et al. Leflunomide in psoriatic polyarthritis. An italian pilot study. Arthritis Rheum. 2001; 44 (suppl 9): S 92.
12. Kaltwasser JP, Nash P, Gladman D et al. Efficacy and safety of leflunomide in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis. Arthritis Rheum. 2004; 50 (6): 1939-1950.
13. Zink A , Listing J , Kary S , Ramlau P , Stoyanova-Scholz M , Babinsky K , et al. Treatment continuation in patients receiving biological agents or conventional DMARD therapy. Ann. Rheum. Dis. 2005;64:1274-9.
14. Kalden JR, Antoni C, Alvaro-Gracia JM, et al. Use of combination of leflunomide with biological agents in treatment of rheumatoid arthritis. J. Rheumatol. 2005; 32: 1620-1631