Клиника
Частота обнаружения саркоидоза резко возросла с введением профилактической флюорографии, выявившей бессимптомное течение данного заболевания приблизительно у 40% нездоровых. Еще у 40% наблюдается постепенное, малозаметное развитие заболевания, проявляющееся неспецифическими симптомами. Наблюдаются слабость, завышенная утомляемость, потливость, малопродуктивный сухой кашель. По мере прогрессирования заболевания может появиться одышка при умеренной физической нагрузке, выраженная одышка отмечается исключительно в далековато зашедших случаях («сотовое легкое»). Время от времени отмечается чувство дискомфорта за грудиной. В 10-20% случаев отмечается острое начало заболевания, характеризуещееся увеличением температуры тела (до субфебрильных цифр у 25% нездоровых), выраженной слабостью, артралгиями, кашлем.

Саркоидоз, часть I: систематизация, этиология, клиника. >>>

Зависимо от особенностей течения обычно различают острую (10-20%) и первично-хроническую (80-90%) формы заболевания. Для острой формы традиционно описываются два эпонимических синдрома: синдром Лефгрена (обоесторонняя лимфаденопатия средостения, узловатая эритема, увеличение температуры тела, артралгии, увеличение СОЭ), возникающий в большей степени у дам до 30 лет. Синдром Хеерфордта-Вальденстрема содержит в себе вместе с лимфаденопатией средостения и увеличением температуры тела, паротит, фронтальный увеит и парез лицевого нерва. В 70-80% острая форма характеризуется оборотным спонтанным развитием заболевания.

Узловатая эритема (УЭ) при саркоидозе характеризуется определенными особенностями, позволяющими во время физикального осмотра заподозрить данное болезнь:

1. Появлению УЭ нередко предшествует насыщенный отек нижних конечностей.
2. Преимущественная локализация частей на задне-боковых поверхностях голеней, над коленными суставами, в области предплечий, бедер.
3. Тенденция к слиянию частей.
4. Большие размеры (>2 см).
5. Разрешается в течение 3-4 недель.
6. Выраженность артралгий и периартикулярных конфигураций премущественно голеностопных суставов, пореже коленных, лучезапястных суставов.
7. Нередко — увеличение антител к йерсиниям (в отсутствии поликлиники).

Спонтанное развитие первично-хронической формы саркоидоза наблюдается в 50-60% случаев (в 1-ые 1-2 года). Ряд создателей выделяет вторично-хроническую форму, которой характерна генерализация процесса. В прогностическом плане эта форма более неблагоприятна. Частота поражения отдельных органов и систем представлена в таблице 2.

Таблица 2 Частота поражения органов и тканей саркоидозом

Орган/Ткань
% поражения

Примечание

Л/у средостения
(75-100)

Однобокое

Легкие
(60-90)

65% — аускультативная картина N, 20% — ослаблено везикулярное дыхание. Сотовое легкое формируется только у 5-10% (выслушивается крепитация)

Печень
(50-90)

Гепатомегалия — 20-30% функция обычно — N, изредка холестаз, цирроз. Обнаружение гранулем саркоидного типа может быть при многих заболеваниях.

Селезенка (50-80)

Спленомегалия — 5-10% Биопсия — 50-80%

Слизистая бронхов
(40-50)

Маленькие уплотнения с окрестными участками расширенных сосудов. Гранулемы размещаются в большинстве случаев субэпителиально. Стенозирование, компрессионное сдавление — очень изредка.

Суставы
(25-50)

Почаще мигрирующие артралгии больших суставов. Эрозирования, деформации — не свойственны.

Глаза
(20-25)

Почаще встречается у дам. Увеиты — 60-70%; конъюктивиты — 10-15%; радужка — 5-7%. Отягощения: помутнение роговицы, развитие катаракты, глаукомы, прямо до утраты зрения.

Мускулы
(15-20)

Описаны к. п. без нарушения функции. Изредка — клиника полимиозита.

Плевра
(10-100)

Выпот — 1-3% Торакоскопия — доказательство диагноза гистологически.

Костный мозг
(0-43)

Частота вовлечения исследована недостаточно. Анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

Сердечко
(5-52)

4-5% — нарушение проводимости (к.п. экстрасистолия-25%). В 15-20% — конкретная причина погибели нездоровых (в 40-50% — скоропостижная). У малышей фактически не встречается. Сцинтиграфия с Ga63, Tc20.

Слюнные железы
(10-12)

Обычно — двухстороннее. Околоушные (6-8%). Паротит — с-м Хеерфордта-Вальденстрема, но могут поражаться подъязычные, подчелюстные железы.

Кожа
(4-10)

Узловатая эритема — острый процесс, наблюдается в 25% случаев. 4-10% — настоящий гранулематозный саркоидоз кожи (саркоидоз Бека, Люпоид). Набухание, повышение кожных конфигураций — признак активности саркоидоза. Изредка — саркоид Дарье-Русси (J.Darrier, G. Russy), плотные, подкожные,безболезненные узлы 1-3 см в поперечнике.

Почки
(1-10)

Гиперкальциемия, гиперкальциурия, ведущие к развитию нефролитиаза. Нормализация метаболизма кальция происходит в 1-ые 2 недели исцеления ГКС. Изредка — саркоидозный гломерулонефрит. Надпочечники — казуистика

Кости (5)

Кисти, Стопы, Череп, Позвоночник, Динные трубчатые кости — множественные кистообразные очаги разрежения. Изредка — припухание, болезненность в области поражения.

ЦНС (2-5)

Церебральные, спинальные арахноидиты, периваскулиты., парез мимических мускул, сужение полей зрения. Мозговые оболочки>спинной мозг>зрит. нервишки

ПНС (5)

Клинически

Глотка (5)

Описаны случаи поражения миндалин, окологлоточного кольца, голосовых связок. Клинически — плотные узелки с гиперемированной периферией либо бледно-желтые бляшки. Гистология — эпителиоидно-клеточная гранулема.

ЖКТ (0-1)

В главном — как патологоанатомическая находка

Более информативными признаками активности заболевания в текущее время принято считать лихорадку, увеит, кожные конфигурации, полиартралгию, спленомегалию, усиление кашля и одышки, ухудшение рентгенологических конфигурации и вентиляционной возможности легких, положительные результаты Ga67 сканирования.

Диагностика
Обычных для саркоидоза конфигураций гемограммы нет. Средние характеристики гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов не выходят за границы обычных значений. Главные конфигурации лабораторных характеристик представлены в таблице 3.

Таблица 3

Показатель

Примечание

↓Лейкоцитов — 30-35%

СОЭ

В 55% не меняется;^>20 мм/час при острой форме (+^leu)

^Эозинофилов >5% — 20%

Почаще у продолжительно принимавших лекарства

↓ Лимфоцитов

За счет абслютного ↓ Т-лимфоцитов

^ В-лимфоцитов — 40-45%

Абсолютное

^IgA — 60%; ^gM — 25-50%

В особенности при обострениях. В I-II стадиях

^ЦИК

Нередко ^ даже в ремиссии

^CD8/↓CD4; ↓Ta(активные)

+↓ фагоцитарного числа/фагоцитарного индекса

Гиперкальцийурия — 20-40%

Может быть и без гиперкальциемии

Гиперкальциемия — 15-20%

Почаще у людий, живущих в р-х с ^ инсоляцией

^АПФ — 50-70%

У 10% здоровых

Содержание IgA растет в большей степени у нездоровых во II стадии, в фазе обострения. В период ремиссии уровень IgA имеет тенденцию к понижению до обычных значений. IgM достоверно превосходит норму в I-II стадиях саркоидоза. Значимой динамики IgG — не отмечено. Полные противолегочные антитела определяются в 22%, неполные — у 57%, противоядерные — у 29% нездоровых. С-реактивный белок не выявляется у половины нездоровых, у другой половины — регится в ограниченных количествах. Уровень АПФ повышен у 50-70% нездоровых, не подвергавшихся исцелению, ложноположительное увеличение АПФ наблюдается приблизительно у 10% здоровых людей. Увеличение уровня АПФ регится и при других заболеваниях (таблица 4).

Таблица 4

^АПФ

↓АПФ

Сладкий диабет
Вирусный гепатит
Гипертиреоз
Силикоз, Асбестоз, Бериллиоз
Проказа
Болезнь Гоше

Туберкулез
Астма
ХОБЛ
Рак легкого

В качестве лабораторных маркеров активности заболевания приняты последующие характеристики периферической крови:

1. Характеризующие макрофагально-гранулематозную стадию: кальцитриол (гиперкальциемия), АПФ, лизоцим, карбоксипептидаза N, термолизиноподобная металлопептидаза, неоптерин.
2. Связанные с лимфоцитами: β2-микроглобулин, растворимые Il2-рецепторы, γ-интерферон, γ-глобулины, ЦИК.
3. Связанные с внеклеточным матриксом: сывороточный проколлаген-3-пептид, гиалуронан, фибронектин, витронектин.

Тест Квейма
Предложен для диагностики саркоидоза в 1941 году. До сего времени находит применение в почти всех странах. Стандартизованный саркоидный антиген вводят внутрикожно в область предплечья (0,15-0,2 мл.), через 3-4 недели место введения (в том числе подкожную жировую клетчатку) иследуют даже при отсутствии видимых конфигураций. Эритема, возникающая через 3-4 денька диагностического значения не имеет, потому что саркоидные гранулемы формируются только через 2-3 недели. На время проведения теста ГКС должны быть отменены. Диагностическая информативность теста составляет в среднем 60-70%. Ложноположительные результаты — 1-3% нездоровых. У нездоровых туберкулезом — хороший результат наблюдается в 30% случаев. Применение пробы Квейма целенаправлено противопоказания к проведению биопсии (либо ее результаты отрицательные), подостром менингите неясной этиологии, парезах черепных нервишек.

Туберкулиновая анергия
Существует оборотная зависимость меж выраженностью кожной анергии к туберкулину и активностью патологического процесса. При присоединении туберкулезной инфекции проба становится положительной. Также выявляется кожная анергия и на другие антигены (кандиды, стрептокиназа, трихофитин).[8]

Исследование воды бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ)
Исследование клеточного состава ЖБАЛ показало, что он схож таковому биопсийного материала легочной ткани тех же нездоровых. Возможность повторного исследования клеток, отражающих динамику патологического процесса, и безопасность способа прибыльно отличают БАЛ от биопсийных манипуляций. При цитологическом исследовании выявляется: достоверное повышение общего числа клеток, содержание лимфоцитов (норма 6, 7±1, 43%), нейтрофилов (норма 0,60±0,42%), при этом как в фазу обострения, так и в ремиссии (хотя и в наименьшей степени). При острой форме лимфоцитоз добивается 35-40%. По мере прогрессирования процесса и нарастания фиброзирования паренхимы легких процентное содержание лимфоцитов падает, а нейтрофилов — вырастает. Все же, у 30% нездоровых лимфоцитоз может отсутствовать. В то же время лимфоцитоз, превосходящий 15% наблюдается в 60% нездоровых ВИЧ, 52% нездоровых с ДЗСТ, 43% — туберкулезом легких, 20% — нездоровых с раком легкого, 10% — пневмокониозами. [6]. При активном саркоидозе содержание IgA, IgM, CD4+ достоверно увеличивается, CD8+ — снижено; CD4+/CD8+ может составлять 6:1 (норма 1,8:1).[9]

Исследование функции наружного дыхания
Нарушения ФВД у нездоровых саркоидозом легких характеризуются равномерно выраженным рестриктивным синдромом, умеренным понижением диффузионной возможности и умеренной гипоксемией. [10] Нарушения бронхиальной проводимости на уровне периферических дыхательных путей определяются у 10-13% нездоровых, при этом обычно смешиваются с рестриктивным синдромом, что показывает на далековато зашедший процесс.

Гистологическая верификация диагноза
Является принципно принципиальным инвентарем диагностики саркоидоза, в особенности при атипичном либо бессимптомном вариантах его течения. Материал для исследования забирается сначала из мест, более доступных исследованию (пораженные участки кожи, увеличенные периферические лимфоузлы. Медиастиноскопия (диагностическая информативность — 60-80%) показана в случае неинформативности бронхологических способов обследования, также при подозрении на наличие у хворого лимфоретикулярного заболевания (к примеру лимфогранулематоза). Открытая биопсия легкого (диагностическая ценность добивается 90-95%) в текущее время употребляется все пореже с внедрением в клиническую практику чрезбронхиальной биопсии. [11] Отсутствие рентгенологических конфигураций легочной ткани при наличии лимфаденопатии средостения не является противопоказанием к чрезбронхиальной биопсии легкого.

Исцеление
Подходы к исцелению саркоидоза очень многообразны, они отражают неоднозначность осознания этиологии и патогенеза этого заболевания. Основная цель исцеления саркоидоза — угнетение неконтролируемого гранулематозного воспаления.

Глюкокортикостероиды
Базу исцеления заболевания составляют ГКС, которые употребляются с этой целью уже более 50 лет. Но вопрос необходимости предназначения их у нездоровых саркоидозом до сего времени совсем не решен. Вместе с тем, что имеются бессчетные сторонники кортикостероидной терапии, ряд исследователей не считает предназначение кортикостероидов показанным, оргументируя свое мировоззрение отсутствием достоверных данных, свидетельствующих о положительном воздействии на прогноз. Также подтверждено, что ГКС не оказывают влияние на формирование фиброза. [12] К тому же возможность самопроизвольного исцеления не позволяет с достоверностью оценить роль кортикостероидов в положительной динамике патологического процесса. Все же, подтверждена способность этих препаратов тормозить развитие альвеолита, формирование гранулем, также восстановить соотношение CD4+/CD8+.

В текущее время применение системных ГКС в I стадию заболевания показано только при выраженных клинических проявлениях заболевания, также гиперкальциемии. Основными показаниями к предназначению ГКС являются: прогрессирование рентгенологической картины, также наличие признаков генерализации процесса (поражение глаз, костей, кожи и др.). Представления о режимах дозирования кортикостероидов варьируют. Обычно доза не превосходит 0,5 мг/кг в день либо через один день до купирования главных проявлений, с следующим понижением на 5 мг каждые 6-8 недель. При генерализации системного процесса с поражением сердца, ЦНС нужно повышение дозы до 1 мг/кг/сут, а при отсутствии эффекта — добавление цитостатиков. В последние годы все большее распространение получает применение ингаляционных кортикостероидов, главным показанием к предназначению которых является I-II стадия заболевания — в качестве монотерапии, в случае сочетания их с системными ГКС, доза последних должна быть уменьшена в два раза. [13]

Таким макаром, главным показанием к предназначению стероидной терапии является II стадия заболевания. В случае необходимости предназначения ГКС в III стадию заболевания, их доза должна быть уменьшена до 10-15 мг/сут.

Противомалярийные препараты
Было показано, что хлорохин и гидроксихлорохин более эффективны при кожных проявлениях, поражении нервной системы и гиперкальциемии, связанной с саркоидозом. Долгое применение этих препаратов может вызвать необратимое поражение зрения, требующее неизменного наблюдения окулиста. Положительное воздействие на торможение фиброзирования легких не подтверждено. В последние годы отношение к этим продуктам стало сдержанным, их приравнивают к так именуемым медикаментам непонятной эффективности.

Цитостатики
Основными показанию к предназначению цитостатической терапии в реальный момент является торпидность к монотерапии ГКС, также высочайшая активность заболевания с внелегочными проявлениями. Схемы исцеления, также сами препараты находятся в процессе исследования.

Имеется много клинических описаний удачного внедрения метотрексата при рефрактерном к ГКС саркоидозе в дозах от 5-15 мг/нед. Главным противопоказанием к предназначению данного продукта является развитие важного фиброза легких. Вероятной кандидатурой является лефлуномид (Арава), владеющий антипролиферативным действием. Baughman R.P. в сравнительном исследовании 17 пациентов, получавших лефлуномид с 15 пациентами, принимавшими метотрексат+лефлуномид, показал, что при схожей переносимости, лефлуномид, по последней мере, не уступает метотрексату в эффективности [14], просит проведения последующих исследовательских работ.

Длятся пилотные исследования медицинской эффективности как в качестве монотерапии, так и в композиции с ГКС для понижения дозы последних, таких препаратов как азатиоприн, хлорамбуцил, азатиоприн, циклоспорин, микофенолат мофетил.

Био активные препараты
При использовании инфликсимаба получены отличные результаты у нездоровых приобретенным резистентным саркоидозом легких и легочным саркоидозом, резистентным к терапии ГКС и цитостатикам [15], эффект был сравним с ГКС. Единичные данные по эффективности этанерсепта — противоречивы [9].

Исходя из патогенеза заболевания, представляется многообещающим разработка и применение иммунокоррегирующей терапии, направленной на ограничение выработки либо блокирование деяния IL1. Рецепторный антагонист IL1 (Anakinra) уже разрешен к применению в медицинской практике, в то время как ингибитор IL1-конвертирующего фермента (Pralnacasan) — проходит I/II фазы испытаний.

Экстракорпоральные способы
Основная цель исцеления — воздействие на иммунологические механизмы гранулематозного воспаления [16]. Используются у пациентов с нехороший переносимостью ГКС, цитостатиков, наличием сопутствующих болезней (сладкий диабет, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и др.). Рекомендуется проведение курсов плазмафереза — по 2-5 процедур (за один сеанс удаляется 200-700 мл плазмы и замещается 0,9% изотоническим веществом) с интервалом 5-8 дней. Не считая плазмафереза при лечении нездоровых саркоидозом употребляются лимфоцитаферез и экстракорпоральное насыщение центрифугата лимфоцитов ГКС.

Таким макаром, в текущее время нужно проведение рандомизированных контролируемых клинических исследовательских работ эффективности исцеления саркоидоза как классическими, так и новыми способами, также настоящая оценка вероятности развития спонтанных ремиссий и развития ненужных фармацевтических реакций.

Перечень литературы

1. Daniele R. Immunology of sarcoidosis// In: Immunology and immunologic disease of the lung/ Ed. R. Daniele. — Blackwell Sci. Publ., 1988. — P.335-349.
2. Neville. E. Sarcoidosis: The clinical problem// Post-grad.med. J. — 1988. — Vol. 64, N753. — P. 531-535
3. Scharkoff Th. Epidemiologic der Sarcoidoze//Z.Erkr.Atm. — 1988. — Bd 170, N 3. — S. 279-283.
4. Wurm K., Reindell H., Heimeyer L. Der Lungenboeck im Roengenbild. — Stuttgard: Georg Thieme, 1958. — 219 S.
5. Venet A., Sandron D., Irael-Biet D. Le Lavage bronchalveolare en pathologie interstitielle pulmonaire//Bull. Europ. Phisiopathol. Res. — 1985. — Vol. 21, N 6. — 456-476.
6. Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA et al. Clinical characteristics of patients in a case control study of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1885-9.
7. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60-6
8. Baughman RP, Lower EE, Lynch JP III. Treatment modalities for sarcoidosis. Clin Pulm Med 1994;1:223-9.
9. Wyser CP, van Schalkwyk E, Alheit B et al. Treatment of progressive pulmonary sarcoidosis with cyclosporin A. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:1371-6.
10. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004 Mar;21(1):43-8.
11. Majithia V, Sanders S, Harisdangkul V, Wilson JG. Successful treatment of sarcoidosis with leflunomide. Rheumatology (Oxford). 2003 May;42(5):700-2.
12. Agostini C. Tailoring immunosuppressive therapy in interstitial lung diseases. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2004 Mar;21(1):3-9. Review.
13. Roberts SD, Wilkes DS, Burgett RA, Knox KS.Refractory sarcoidosis responding to infliximab. Chest. 2003 Nov;124(5):2028-31.
14. Pettersen, JA, Zochodne, DW, Bell, RB, et al Refractory neurosarcoidosis responding to infliximab. Neurology 2002;59,1660-1661
15. Yee, AM, Pochapin, MB Treatment of complicated sarcoidosis with infliximab anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Ann Intern Med 2001;135,27-31
16. Mallbris, L, Ljungberg, A, Hedblad, MA, et al Progressive cutaneous sarcoidosis responding to anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. J Am Acad Dermatol 2003;48,290-293
17. Prior, C, Knight, RA, Herold, M, et al Pulmonary sarcoidosis: patterns of cytokine release in vitro. Eur Respir J 1996;9,47-53
18. R. P. Baughman, E. E. Lower, D. A. Bradley, L. A. Raymond, and A. Kaufman Etanercept for Refractory Ocular Sarcoidosis: Results of a Double-Blind Randomized Trial Chest, August 1, 2005; 128(2): 1062 — 1047. (Абстракт)
19. J. D. Doty, J. E. Mazur, and M. A. Judson Treatment of Sarcoidosis With Infliximab Chest, March 1, 2005; 127(3): 1064 — 1071 (Абстракт)

Фото с веб-сайта: dermline.ru