Дендритные клеточки (ДК) либо дендроциты (англ. Dendritic cells, DC) — принципиальный, но пока не достаточно изученный элемент иммунной системы. ДК представляют собой разновидность лейкоцитов (белоснежных кровяных клеток). Морфологически ДК — большие клеточки (15-20 мкм) круглой, округлой либо полигональной формы с эксцентрически размещенным ядром, бессчетными разветвлёнными отростками мембраны. В последние годы выяснилось, что они помогают иммунной системе выявлять проникающие в организм потенциально небезопасные агенты, инициируют и регулируют ответный ход иммунной системы. В почти всех биотехнологических компаниях с помощью их разрабатываются способы исцеления рака. Они также обеспечивают работу устройств иммунологической толерантности, предотвращающих атаку иммунной системы на здоровые ткани.

Но с ними связаны не только лишь положительные явления. Вирус ВИЧ, проникая в ДК, попадает совместно с ними в лимфатические узлы, где заражает и гробит хелперные Т-лимфоциты, что обусловливает развитие иммунодефицита. Ранешняя активация ДК часто становятся предпосылкой появления разных аутоиммунных болезней, к примеру системной красноватой волчанки. Угнетение активности этих клеток является одним из многообещающих способов исцеления этих болезней

ДК составляют всего только 0,2% от общего числа лейкоцитов. В первый раз они были выявлены в коже в 1868 г. германским ученым Паулем Лангергансом, который неверно принял их за нервные окончания.

История открытия

В 1973 г. Ральф Стейнмен (Ralph M. Steinman) из Рокфеллеровского института (США) вновь открыл ДК в селезенке у мышей и установил их принадлежность к иммунной системе. В опытах на животных эти клеточки проявляли необыкновенно высшую способность провоцировать иммунную защиту. Стейнмен именовал их дендритными (от греч. dendron — дерево) за шиповидные отростки, похожие на дендриты нервных клеток. ДК в внешнем слое кожи — эпидермисе и до настоящего времени носят имя Лангерганса.)

В течение 2-ух следующих десятилетий предпринимались бессчетные пробы выделить ДК из живых тканей. В 1992 г. Жак Баншеро (Jaques Banchereau) с сотрудниками Иммунологической лаборатории компании Schering-Plough в Дардили (Франция) удалось создать способ их массового выкармливания в культуре из стволовых клеток костного мозга человека. В то же время Стейнмен и Кейо Инаба (Kayo Inaba) из Киотского института (Япония) получили культуру мышиных ДК. В 1994 г. исследовательская группа под управлением Антонио Ланцавекья (Antonio Lanzaveccia), вырастила их из клеток крови моноцитов. В процессе дифференцировки моноциты становятся или ДК, или макрофагами- клетками-«мусорщиками», уничтожающими мертвые клеточки и бактерии.

Функции

ДК разделяются на несколько категорий, дифференцируются из циркулирующих в кровотоке клеток-предшественников и в не полностью зрелой форме поселяются в коже, слизистой и неких органах, а именно в легких и селезенке. У их имеются различные механизмы улавливания проникших в организм «врагов». Во-1-х, это чашевидные сенсоры на клеточной поверхности — белки, связывающие чужеродные частички. Во-2-х, способность к фагоцитозу. Фагоцитирующая клеточка выставляет клеточную мембрану и затягивает вовнутрь «чужака» (вирус либо бактерию) так, что выходит вакуоль — внутриклеточный мембранный замкнутый пузырек, который позже соединяется с переваривающими органеллами — лизосомами. В конце концов, они производят и пиноцитоз. Этот процесс сходен с фагоцитозом, но захватывается не частичка, а часть окружающей клеточку воды с растворенными в ней антигенами.

Юн Цзюнли (Yong-Jun Liu) из Научно-исследовательского института компании DNAX в Пало-Алто (шт. Калифорния, США), узнал, что некие незрелые ДК могут штурмовать вирусы конкретно, выделяя интерферон. Поглощенный незрелой дендритной клеточкой, чужеродный элемент подвергается расщеплению. Образующиеся куски (антигены) распознаются иммунной системой с помощью особых белков, расположенных на поверхности дендритной клеточки. Дендритная клеточка представляет антигены другим клеточкам иммунной системы с помощью расположенных на ее поверхности белков головного комплекса гистосовместимости (сокращенно МНС — белки, от англ. major histocompatibility complex). Они имеют форму вилки и разделяются на две группы: класс I и класс II, различающиеся по структуре и нраву взаимодействия с антигеном. Каждый белок МНС подходит к определенному антигену, как ключ к замку, и благодаря структурному соответствию связывает его.

ДК почти во всем идентичны с антигенами: они улавливают и представляют антиген, даже если его концентрация в организме ничтожно мала. Пока в ДК идет расщепление и переработка антигена с целью представления иммунной системе, они передвигаются с током крови либо же по лимфатическим сосудам в лимфоузлы. Там они добиваются полной зрелости и представляют связанные с белками МНС антигены «необученным» хелперным Т-лимфоцитам, еще не сталкивавшимся с антигенами.

Обучившись таким макаром распознавать определенный антиген, Т-хелперы стимулируют В-лимфоциты, а те создают антитела — белки, именуемые иммуноглобулинами, которые связывают и инактивируют данный антиген. Дендритные и хелперные клеточки также активируют цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры — клетки-«убийцы»), уничтожающие зараженные клеточки. Некие из «обученных» лимфоцитов становятся клеточками иммунологической памяти, которые живут в организме годами и каждый раз, когда антиген опять возникает в организме, они обнаруживают вторгшиеся бактерии и инициируют иммунный ответ.

Тип иммунного ответа — будет ли он гуморальным (антителами) либо клеточным (клетками-киллерами) — определяется частично тем, какие дендритные клеточки подают сигнал к атаке и выделение каких цитокинов они стимулируют.

Роль в противораковой защите

В сентябре 2001 г. Жак Баншеро с сотрудниками сказали о результатах исцеления меланомы при помощи ДК, нагруженных меланомными антигенами. Такие клеточки вводили 18 испытуемым с запущенной формой меланомы, и у 16 из их отмечалось усиление иммунного ответа более чем двум меланомным антигенам, а рост опухолей замедлился. Вакцины на базе ДК применялись лишь на последних стадиях рака. Есть основания считать, что на ранешних стадиях они будут более эффективны. Но дело осложняется некими обстоятельствами. Во-1-х, вакцина может по ошибке побудить иммунную систему штурмовать здоровые ткани. К примеру, у нездоровых меланомой, получивших первую противораковую вакцину, наблюдалось витилиго (белоснежные пятна на коже), т.к. инъекция вызвала разрушение обычных меланоцитов — клеток, производящих пигмент кожи меланин. Во-2-х, опухолевые клеточки могут видоизмениться и в итоге избежать воздействия иммунной системы, инициированного продуктам. Если в опухоли закончит создаваться антиген, взятый за базу для сотворения вакцины, то и сама вакцина окажется никчемной. Фактически, эта неувязка — изменение параметров опухолевых клеток — общая для всех способов исцеления рака.

Получение противораковой вакцины с ДК является очень сложным и дорогим способом. Исследователи стремятся упростить и удешевить этот процесс. Одно из направлений — воздействие на имеющиеся в организме хворого предшественников ДК, побуждающее их дифференцироваться и инициировать противоопухолевый иммунный ответ.

Дэвид Линч (David H.Lynch) открыл цитокин, стимулировавший у подопытных мышей образование дендритных клеток, что приводило к отторжению трансплантированной опухоли.

По данным Дрю Пардолла (Drew M. Pardoll) из Института Джонса Гопкинса (США), опухолевые клеточки, на генном уровне измененные таким макаром, что выделяют огромное количество цитокинов, активирующих дендритные клеточки, могут служить сильной противораковой вакциной.

Угнетение иммунной активности

Существует парадокс так именуемой центральной (тимической) толерантности: в расположенной за грудиной вилочковой железе (тимусе) уничтожаются те лимфоциты, которые по любым причинам реагируют на собственные составляющие организма, как на чужеродные антигены. Благодаря этому потенциально небезопасные клеточки не поступают в кровоток и не наносят организму вреда. Но неким из их удается избежать смерти. На этот случай существует дублирующий механизм периферической (посттимической) толерантности, не позволяющий брутальным клеточкам причинять вред. При аутоиммунных заболеваниях — ревматоидном артрите, сладком диабете типа I (инсулинозависимом), системной красноватой волчанке (СКВ) и др. — этот механизм, по-видимому, нарушен.

В 2001 г. были размещены данные, что у нездоровых СКВ ДК в крови ненормально активны. Они выделяют в огромных количествах интерферон, стимулирующий дифференцировку клеток-предшественников, и в итоге созревание дендритных клеток заканчивается прямо в кровотоке.

Зрелые ДК поглощают ДНК, содержание которой при СКВ необыкновенно велико, и инициируют иммунный ответ: в организме образуются антитела против его своей ДНК. Они обусловливают проявления волчанки: поражение почек, суставов, сосудов, кожи и проч. Резонно представить, что если перекрыть действие — интерферона, то ДК не будут активироваться. Это может стать основой нового способа исцеления СКВ и одним из методов борьбы с отторжением чужеродных тканей после трансплантации органов.

В 2000 г. Карл Фигдор (Carl G. Figdor) и Иветт ван Койк (Yvette van Kooyk) из Мед центра Неймегенского института (Нидерланды) идентифицировали дендритные клеточки, производящие вещество, обозначаемое DC-SIGN, которое может пристать к наружной оболочке ВИЧ (вируса, вызывающего СПИД). Эти клеточки, «патрулирующие» в слизистых оболочках и внутренних тканях, потом переносятся в лимфоузлы, где вирус оказывается посреди Т-клеток, поражая которые, он ослабляет иммунную защиту, что и является сутью СПИДа — синдрома обретенного иммунодефицита. Лекарства, блокирующие взаимодействие DC-SIGN c ВИЧ, замедлили бы развитие СПИДа. Возбудители других заразных болезней, в том числе цитомегаловирус, малярийный плазмодий и вирус кори, тоже употребляют дендритные клеточки в собственных целях. Так, при малярии эритроциты (красноватые кровяные клеточки), содержащие паразитов, связываются с дендритными клеточками, не давая им достигнуть зрелости и говорить иммунной системе о наличии чужеродных веществ.

Не глядя на тривиальные успехи в исследовании ДК, в текущее время их исследование длится с все растущим энтузиазмом.

В статье применены материалы статьи Жака Баншеро: Длинноватые руки иммунной системы.